Thèse : Modélisation du couplage des dynamiques génétiques et cellulaires de la morphogenèse animale validée par reconstructions quantitatives (Montpellier).

Type d’annonce: Proposition – Thèses

Description de la proposition:

POUR POSTULER : http://www.adum.fr/as/ed/voirproposition.pl?langue=fr&site=cbs2&matricule_prop=9603

Ce sujet de thèse interdisciplinaire, à l’interface CBS2 / I2S, est proposé en codirection entre Patrick Lemaire (Biologie du développement, imagerie) et Christophe Godin (plantes virtuelles à différentes échelles, modèles mécaniques en biologie) avec la participation significative à l’encadrement d’Emmanuel Faure (reconstruction quantitative des phénomènes biologiques, modélisation multi-échelles du développement). Les compétences très complémentaires des trois équipes seront combinées dans le but, 1) de construire un modèle computationnel en trois dimensions du développement précoce d’une chordé marin simple (Ascidie), 2) de coupler ce modèle de la morphogenèse avec un modèle du réseau de régulation génétique, et 3) de valider ces modèles par la reconstruction quantitative des ascidies. Ce projet s’inscrit dans la dynamique d’interdisciplinarité de l’Institut de Biologie computationnelle de Montpellier à travers le workpackage 4. Il est, de plus, partiellement soutenu par une ANR 2014 (Digital Embryos), qui ne comprend pas de bourse de thèse.

Projet :

La biodiversité sur terre est la résultat d’une évolution conjointe de deux programmes de développement: d’une part la différentiation cellulaire induite par le programme génétique, et d’autre part, la morphogenèse qui découle des dynamiques biomécaniques. Le développement embryonnaire est, de par sa complexité, encore largement inexpliqué et le lien entre la forme et la fonction, est bien établi mais mal compris.

Le but de ce projet de thèse est, à travers une approche de la modélisation des processus du développement, de mieux comprendre l’impact de la morphologie de la cellule sur son métabolisme. Ce projet propose de lever les verrous de la conception et de la validation d’une modélisation multi-échelles de la morphogenèse animale intégrant les dynamiques fonctionnant à différentes échelles.

Il s’articule autour de 2 axes principaux :

– Effectuer un couplage de la modélisation des processus gouvernant la morphogenèse comprenant les échelles des gènes, des réseaux de régulations génétiques, de la cellule unique et des tissus. Ce couplage s’effectuera en intégrant les sorties du réseau de régulation sous la forme de contraintes biomécaniques influant sur le comportement cellulaire. Il prendra la forme d’un modèle computationnel, développé dans une plateforme de simulation permettant d’intégrer les différentes échelles, tout en tenant compte des informations partielles ou manquantes.

– Valider les modèles par la reconstruction quantitative multi-échelles de la morphodynamique de l’embryogenèse. Chaque paramètre du modèle sera ainsi évalué par une comparaison systématique à des données obtenues par imagerie à feuille de lumière 4D des embryons d’animaux marins : les ascidies.

Mise en oeuvre du projet:

Nous proposons ici de modéliser un des évènements les plus importants de la morphogenèse animale, la gastrulation, au cours de laquelle les précurseurs des organes digestifs sont positionnés à l’intérieur centre de l’embryon. Cette étude se fera dans un organisme invertébré marin original, une ascidie, choisie pour son appartenance au groupe frère des vertébrés – les tuniciers -, pour la simplicité de son anatomie embryonnaire, et pour le petit nombre de cellules, très transparentes, qui forment ses embryons.

Chez l’ascidie, la première étape de la gastrulation ne contient, ni division cellulaire endodermique, ni migration cellulaire, et donc la déformation globale de l’embryon est la somme des déformations individuelles des cellules. Nos études précédentes [Munro et al., 2006; Sherrard et al., 2010] nous ont conduit à proposer que les cellules de l’endoderme ont un rôle moteur dans l’invagination, qui résulte de deux phases successives: une constriction de l’apex des cellules de l’endoderme qui aplatit l’hémisphère végétatif de l’embryon, puis un raccourcissement le long de l’axe apico-basal de ces cellules, qui génère une invagination profonde.

Des de travaux en cours ([Guignard et al 2014] thèse de Leo Guignard codirigé par P. Lemaire et C. Godin) ont permis, pour la première fois, à l’aide d’une imagerie rapide et haute résolution (DSLM multiangle [Keller et al., 2008]) de segmenter les contours cellulaires et de reconstruire l’arbre de lignage cellulaire (l’histoire de chaque cellule) de l’ascidie jusqu’à la fin de la gastrulation.

Afin de mieux comprendre les rôles des processus génétiques et des comportements cellulaires impliqués dans l’embryogenèse, nous désirons maintenant, effectuer un modèle 3D des mécanismes de la morphogenèse impliqués durant la gastrulation de l’ascidie.

L’étudiant devra créer un modèle du développement cellulaire basé sur un système multi-agents ou chaque agent autonome représentera l’unité fondamentale de la cellule. Ces agents seront défini par un ensemble de propriétés biomécaniques comme l’adhésion, la déformation etc.. Un modèle Booléen du réseau de régulation génétique [Faure et al 2012] sera intégré au sein de chaque agent et permettra ainsi d’établir une relation causale entre les gènes impliqués dans la gastrulation et leurs influences sur ces propriétés.

Cette modélisation sera effectuée dans un contexte contraint par l’ensemble des données expérimentales reconstruites. Ainsi, à l’aide de la poursuite du travail en cours de Léo Guignard, une reconstruction complétement automatisée [Faure et al in Press] d’embryons mutants permettra de calibrer les différents paramètres du modèle en minimisant, dans une démarche d’inversion de modèle, l’écart entre l’embryon observé digitalisé et l’embryon simulé.

L’ensemble de ces approches, rendues possible par la combinaisons des savoirs faire complémentaires des trois équipes, permettra pour la première fois de coupler une modélisation 3D de la morphogenèse et avec celui du réseau de régulation génétique. Cette thèse vise ainsi à apporter des éléments de réponses à cette question fondamentale de la biologie du développement : « Comment est-ce que le génome contrôle la morphogenèse ?».

Profil d’étudiant(e) recherché:

L’étudiant devra avoir un fort intérêt pour des thématiques de biologie cellulaire et d’imagerie, et des connaissances solides en modélisation physique/ingénierie/simulation informatique. Plusieurs cursus de masters transdisciplinaires français (eg parcours M2 de biologie des systèmes cellulaires de l’ENS Paris; interface physique systèmes biologiques Paris-Diderot) ou étrangers (Master Molecular Organisation and Assembly in Cells; Warwick University, UK) offrent des formations adéquates. Par le projet proposé l’étudiant(e) développera une double culture dans les thématiques de biologie, physique, et de la modélisation.

POUR POSTULER : http://www.adum.fr/as/ed/voirproposition.pl?langue=fr&site=cbs2&matricule_prop=9603

Proposé par: Emmanuel FAURE
Email: emmanuel.faure@inria.fr
Website: http://www.crbm.cnrs.fr/index.php/fr/
Laboratoire/Institution: Centre de Recherche de Biochimie Macromoléculaire (CNRS-CRBM)
Adresse: 1919, route de Mende, Montpellier, 34293, France
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